eNeurobiología - Revista electrónica

Resumen: La hormona del crecimiento (HC) es una hormona proteica que posee efectos pleiotrópicos, tanto a nivel sistémico como cerebral. La HC participa en el desarrollo del sistema nervioso al regular el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Además, la HC está involucrada en procesos de plasticidad cerebral como el aprendizaje y la memoria, e incluso de neuroprotección. Sin embargo, en dichos procesos, la participación del sistema glutamatérgico es fundamental. La evidencia apunta a que la HC y el glutamato mantienen una relación estrecha de modulación para promover dichos cambios plásticos, por lo que la presente revisión compila la relación que existe entre ambos sistemas.

Palabras clave: Hormona del crecimiento, memoria, glutamato, receptor AMPA, receptor NMDA.

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Abstract

The growth hormone (HC) is a protein hormone with body and brain pleiotropic effects. HC participates in the development of the nervous system by regulating cell growth, proliferation, differentiation, and survival. Furthermore, HC is involved in processes of brain plasticity such as learning and memory, and neuroprotection. However, in such effects, the role of the glutamatergic system is essential. The evidence suggests that there is a close modulation relationship between the HC and the glutamate system to promote those plastic changes. This review compiles the information available nowadays on this topic.

Keywords: Growth hormone, memory, glutamate, AMPA receptor, NMDA receptor.

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1. Introducción

La hormona del crecimiento (HC) es la hormona más abundante en humanos y es secretada por la adenohipófisis. Su liberación se regula de forma positiva por la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH, siglas en inglés para Growth-Hormone-Releasing Hormone), y de forma negativa por la somatostatina (SS). Después de su liberación por las células somatotróficas, la HC se distribuye a través de la sangre hacia los órganos blanco en varios tejidos periféricos, en los que se une a su receptor para promover el crecimiento y el metabolismo.¹ En las últimas décadas se ha recopilado información que muestra que el cerebro, en particular estructuras del sistema límbico, son sitios diana de la HC. Lo anterior se ha relacionado con lo observado en personas con deficiencia en la producción de HC, quienes exhiben alteraciones en su salud mental, así como con pérdida de memoria y de capacidades cognitivas.² Por otro lado, el glutamato es un neurotransmisor excitador distribuido ampliamente en todo el cerebro y la médula espinal, tanto en neuronas como en la glía,³

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2. Metodología

En el presente manuscrito se revisaron las evidencias científicas que relacionan a la HC y el sistema de neurotransmisión glutamatérgico. La revisión bibliográfica consideró artículos originales y de revisión referentes a la modulación de la HC sobre el sistema glutamatérgico y viceversa. Se siguieron las recomendaciones PRISMA-P para el reporte de revisiones sitemáticas,4 y se realizaron búsquedas exhaustivas en las bases de datos electrónicas Scopus, PubMed, Web of Science y Google Scholar, en un intento por identificar estudios realizados en personas, en animales de experimentación, así como realizados tanto in vivo como in vitro. Se emplearon las siguientes palabras clave (en idioma español e inglés): “hormona del crecimiento”, “growth hormone”, “glutamato”, “glutamate”, “receptores de glutamato”, “glutamate receptors”, “hormona del crecimiento y glutamato”, “growth hormone and glutamate” y “secretagogo”. De esta búsqueda se obtuvieron 1962 referencias bibliográficas publicadas entre 1957 y 2019, de las cuales se seleccionaron 108 para este trabajo de revisión. En la figura 1 se muestra el diagrama de flujo que se siguió para identificar las publicaciones que cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidas en la presente revisión.

Figure 1. Diagrama de flujo que muestra el procedimiento que se siguió para identificar las publicaciones que cumplieron los criterios de elegibilidad y fueron incluidas en la revisión.

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3. Generalidades sobre la hormona del crecimiento

La HC es una proteína de 191 aminoácidos y con un peso molecular de 21.5 kDa. Se sintetiza en la adenohipófisis por las células somatótropas.^1,5-7 El gen de esta hormona se encuentra codificado en el brazo largo del cromosoma 17 y está constituido por 1.65 Kb que incluyen 5 exones y 4 intrones.^1,6 En el torrente sanguíneo, cerca de la mitad de la HC circula unida a una proteína de transporte de alta afinidad (GHBP, de las siglas en inglés para Growth hormone-binding protein), lo que aumenta su vida media, para posteriormente llegar a su célula blanco y unirse a su receptor especifico, el receptor de la hormona del crecimiento (RHC).^1,8,9 Este receptor se encuentra distribuido en varios órganos y tejidos del cuerpo humano, tales como el hígado, el pulmón, el riñón, las glándulas mamarias, el músculo estriado, el tejido adiposo, el hueso y el cartílago. En el cerebro, el RHC tiene presencia en estructuras como la amígdala, la corteza, el tálamo, el estriado, la formación reticular y el hipocampo.^10-17 Algunas de estas estructuras forman parte del sistema límbico y son responsables de las emociones y formación de la memoria (principalmente el hipocampo y la amígdala).¹⁸

La HC promueve una compleja cascada de señalización cuando interacciona con su receptor, lo que ha complicado atribuir la participación específica de tales moléculas a cada una de sus funciones fisiológicas. La HC puede generar sus efectos periféricos directamente a través de la activación de su receptor (vía de señalización JAK-STAT), o indirectamente, a través del factor de crecimiento parecido a la insulina I (IGF-I, por sus siglas en inglés insulin-like growth factor-1).^6,15,19,20

El RHC es miembro de los receptores a citoquinas tipo I y utiliza la vía de señalización de JAK-STAT.^16,21,22 Estructuralmente, el RHC está conformado por un dominio extracelular (DEC), un dominio intracelular (DIC) y un dominio transmembranal (DTM); El DIC se encuentra asociado a moléculas de actividad tirosina cinasa como JAK2 (Janus Kinase 2).^21-24 El RHC existe predominantemente de forma dimérica, unido por sus hélices transmembranales, mismas que se encuentran de forma paralela en estado basal y de forma cruzada o de tijera (crossover) en estado activo.^22,23 La interacción de la HC con su receptor, promueve que las proteínas JAK2 que se encuentran acopladas en la secuencia Box1 del DIC se transfosforilen por su cercanía y fosforilen sustratos como los IRS-1 y IRS-2 (por las siglas en inglés para Insulin receptor substrate),²⁵ mismos que activan la vía de la proteína cinasa B (Akt), la cual, conduce a una respuesta proliferativa y antiapoptótica.^26,27 Posteriormente, las fosfotirosinas distales del DIC, por medio de interacciones con los dominios SH-2 Stat, activan al traductor de señal y activador de la trascripción STAT (por las siglas en inglés para signal transducer and activator of transcription) 1, 3, 5a y 5b.^22,24,28 Las STATs se dimerizan y translocan al núcleo celular, se unen a secuencias específicas de ácido desoxirribonucleico y promueven la transcripción de genes.^22,24,28 Sin embargo, existen otros mecanismos transduccionales relacionados con la HC, tal es el caso vía de señalización que implica al proto-oncogén c-Src y que es independiente de JAK2. Esta vía implica la activación de MAPK y ERK 1 y 2.²⁹ Por otro lado, existen también moléculas supresoras de la señal de transducción de receptores de citoquinas o “Socs” (por las siglas en inglés para suppressor of cytokine signaling), quienes regulan negativamente el mecanismo transduccional desencadenado por la unión de HC a su receptor (Figura 2).³⁰

Figure 2. Esquema reepresentativo de los receptores glutamatérgicos (panel izquierdo) y del mecanismo transduccional que resulta de la activación del receptor de la hormona de crecimiento (panel derecho). El glutamato posee receptores ionotrópicos (AMPA, NMDA y Kainato) y metabotrópicos (mGlu1 a 8) cuya activación promueve cambios en las concentraciones intracelulares de los iones sodio y calcio (Na⁺ y Ca⁺⁺) y de los segundos mensajeros inositoltrifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). La unión de la hormona de crecimiento con su receptor (RHC) promueve un cambio conformacional en éste y el inicio de una cascada de señalización mediada por JAK/STAT/IRS, misma que favorece la proliferación celular y factores anti-apoptóticos, y un efecto contrario sobre factores pro-apoptóticos. Abreviaciones: mGlu, receptor metabotrópico; JAK2, cinasa Janus 2; PI3K, fosfatidil inositol 3 cinasa; Akt, proteína cinasa B; Erk, cinasa regulada por señales extracelulares; IRS-1, sustrato del receptor de insulina 1; MAPK, proteína cinasa activada por mitógeno; STAT, traductor de señal y activador de la trascripción; Socs, supresor de señalización de citoquinas (ver el texto para más detalle).

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4. Hormona del crecimiento y plasticidad cerebral

La función principal de la HC está relacionada con el crecimiento corporal y el metabolismo de carbohidratos.^1,31,32 Además, se sugiere que la HC tiene un papel importante tanto en el desarrollo embrionario como en el desarrollo del sistema nervioso central (SNC), relacionado con la proliferación, la diferenciación y la supervivencia neuronal.^13,33-35 La HC también se ha involucrado con la plasticidad cerebral a diferentes niveles.

Pero ¿qué es la neuroplasticidad? También llamada plasticidad cerebral o neural, es un proceso adaptativo que implica cambios en la función del sistema nervioso o del cerebro, que pueden ocurrir a nivel estructural, funcional o de conexiones y que tienen lugar en respuesta a estímulos intrínsecos o extrínsecos.^36,37 La neuroplasticidad puede dividirse en dos mecanimos principales: 1) Regeneración neuronal/arborización colateral, que implica a la plasticidad sináptica y la neurogénesis y 2) reorganización funcional, que implica la equipotencialidad (considera que cuando un área del cerebro se daña, la misma región pero del hemisferio contralateral puede llevar a cabo la función pérdida), la vicariación (capacidad del cerebro de reorganizar regiones cerebrales para llevar a cabo una función que originalmente no realizaba) y la disquiasis (pérdida de la función en una región distante a la que ha sido dañada debido a las conexiones existentes entre ambas.³⁶

De interés para el desarrollo de esta revisión es la plasticidad sináptica, misma que puede definirse como la capacidad de promover cambios a largo plazo en la fuerza de las conexiones neuronales dependientes de la experiencia³⁷ La plasticidad implica la capacidad que tiene el sistema nervioso de modificar su funcionalidad o morfología a través de los circuitos neuronales desarrollados por el aprendizaje, la memoria o un daño a su integridad.^38,39

En este sentido, un estudio reciente reportó que la HC favorece la espinogénesis en las dendritas de las neuronas hipocampales y corticales de ratas.⁴⁰ En dicho estudio la HC se administró i.c.v. (120 ng al día, por 7 días) y promovió un aumento en la longitud dendrítica total, tanto en la región CA1 del hipocampo dorsal, como en la corteza prefrontal; además, la HC favoreció también la presencia de espinas dendríticas con forma de hongo en la región de CA1 del hipocampo. Este tipo de espinas dendríticas son indicadores de sinapsis excitatoria funcional, ⁴¹ lo que podría explicar la participación de la HC en la cognición, la memoria de trabajo y a largo plazo.⁴⁰ En concordancia con estos hallazgos, desde hace décadas se detectó por inmunoreactividad la presencia del RHC en las células piramidales del hipocampo, en las neuronas del hipotálamo y en astrocitos de ratas neonatas, lo que sugiere que la HC puede ejercer acciones directas sobre estas células. ¹¹ Adicionalmente, se sabe que la aplicación sistémica de la HC aumenta la transcripción de varios genes neuronales y gliales en el hipocampo y en la corteza de ratas hipofisectomizadas a las que se les infundió la HC de forma continua a través de minibombas osmóticas o de la aplicación diaria de dos inyecciones de ésta hormona durante 7 días. La HC específicamente incrementa la transcripción de los genes Ghr, Cx43 y Hbb (que codficican para el RHC, la proteína alfa-1 de las uniones comunicantes y la neurohemoglobina beta, respectivamente) en la corteza de estas ratas; mientras que en el hipocampo la HC aumenta la transcripción sólo de Hbb.⁴² Considerando estos hallazgos, la HC puede modular la plasticidad sináptica del hipocampo, y entonces la sobreexpresión de la HC podría conducir a una mejora de su función. ⁴³

Por otra parte, el hipocampo está relacionado con la memoria espacial, un tipo de memoria declarativa que codifica, almacena y recupera información acerca de rutas y localizaciones espaciales; así como con la memoria de trabajo, un tipo de memoria a corto plazo necesaria para realizar operaciones cognitivas complejas, como el aprendizaje y el razonamiento.^44,46 La HC está presente en el hipocampo, debido a su síntesis extra hipofisaria, misma que se lleva a cabo por las neuronas hipocampales, donde puede actuar como un neuromodulador local.^43,47 De hecho, la HC se considera un factor relevante en la función hipocampal, cuya secreción puede modificarse debido a la edad, al sexo, al estrés o incluso a las crisis epilépticas.^43,48-50 La presencia de la HC en el hipocampo sugiere que está relacionada con procesos cognitivos de aprendizaje y memoria. En este sentido, personas con deficiencia de HC presentan trastornos neurológicos y cognitivos como son la pérdida de memoria, alteraciones del sueño, trastornos del estado de ánimo y déficits de atención.² Además, la disminución de la secreción de HC durante la vejez se relaciona con las consecuencias cognitivas propias de la edad, como la pérdida de memoria.2 Por otro lado, a nivel experimental se ha documentado que el estrés crónico (estrés por inmovilización) afecta la memoria y el aprendizaje en ratas, y disminuye los niveles de HC en el hipocampo.⁴³ La restauración de los niveles de HC en el hipocampo dorsal de dichas ratas (a través de infusiones intra-hipocampales de la HC) revirtió las deficiencias asociadas al estrés crónico.⁴³

La señalización intracelular desencadenada por la HC es compleja y no se conoce el mecanismo preciso por el cual la HC participa en los procesos de plasticidad y memoria; no obtante, la evidencia sugiere que podría ser directamente a través de la activación de su receptor RHC, similar a como lo hace de forma periférica (es decir, a través de la vía de señalización JAK-STAT), o indirectamente a través del factor de crecimiento parecido a la insulina I (IGF-I, por sus siglas en inglés insulin-like growth factor-1).^6,15,19,20 Una forma de estudiar los efectos de la HC independientes del IGF-I es a través de la vía de señalización STAT5, pues la activación del RHC recluta la vía de señalización STAT5 mientras que IGF-I no lo hace.⁵¹ STAT5 juega un papel importante en la acción de la HC para el crecimiento corporal posnatal, la participación en la transcripción del gen IGF-I inducida por HC en el hígado y se requiere de STAT5 para los procesos de aprendizaje y memoria.^51,52 En un estudio realizado por Furigo y colaboradores utilizaron ratones knockout a STAT5, los cuales presentaron problemas de aprendizaje y formación de memoria en la prueba de reconocimiento de objetos, el laberinto de Barnes, así como en la prueba de condicionamiento del miedo.⁵¹ Además, existió una disminución de IGF-I en el hipocampo de estos ratones, lo que sugiere que la producción de IGF-1 mediada por HC en el hipocampo es importante para mantener la memoria.⁵¹

El efecto benéfico de la HC se extiende incluso a procesos neurodegenerativos. Debe recordarse que la excitotoxicidad es un proceso dependiente en gran medida, pero no exclusivamente, de la liberación excesiva de glutamato, quien al activar sus receptores ionotrópicos altera la homeostasis de Ca++, lo que promueve la producción de radicales libres, estrés oxidativo, disfunción mitocondrial y la activación de cascadas de señalización que provocan muerte neuronal.^53,54.55 Este fenómeno se considera relevante en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, así como en el accidente cerebrovascular. ^53,54.55

En modelos animales de la enfermedad de Alzheimer, la administración periférica de la HC redujo los déficits de aprendizaje y memoria provocados por la administración i.c.v. del péptido β-amiloide o la lesión eléctrica del núcleo basal de Meynert.^26,57 La HC también mostró efectos neuroprotectores ante el daño cerebral producido por hipoxia e isquemia moderada y severa en ratas neonatas y juveniles.^34,58,59 De esta manera, se ha propuesto que el mecanismo por el cual la HC ejerce este efecto se debe a su capacidad de modular el proceso de apoptosis neuronal subsecuente al insulto cerebral.^34,58,59 La HC incluso ha mostrado tener efectos benéficos ante la privación prolongada del sueño en ratas, pues su aplicación sistémica protegió a los precursores neurales del giro dentado del hipocampo del efecto deletéreo de este insulto.⁶⁰

Resulta importante mencionar que las personas con deficiencia de HC también presentan diversas alteraciones metabólicas y endocrinas, entre las que resaltan un mayor riesgo cardiovascular, resistencia a la insulina, una reducción de la masa magra y la densidad ósea, niveles elevados de colesterol total, de lipoproteínas de baja densidad y de triglicéridos, así como niveles elevados de fibrinógeno.⁶¹ Lo anterior dificulta definir si los efectos son a causa de la falta de señalización del RHC o por un factor indirecto, como lo es la disminución de los niveles del IGF-I por la deficiencia de HC.⁶²

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5. Generalidades sobre el sistema glutamatérgico

El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del sistema nervioso.³ Aproximadamente el 33% del glutamato del sistema nervioso actúa como neurotransmisor y el resto participa en otras funciones tales como el metabolismo de proteínas, la detoxificación de amoniaco y la transaminación.⁶³ Al menos 30 proteínas están involucradas en el control de la sinapsis glutamatérgica. Estas proteínas participan como receptores o transportadores y se encuentran en la membrana de las neuronas presinápticas y postsinápticas, en los astrocitos, así como en las neuronas inhibidoras cercanas que usan al ácido γ-aminobutírico (GABA) como neurotransmisor.³

Los receptores de glutamato se clasifican en ionotrópicos (canales sensibles a ligando) que incluyen al receptor NMDA (por las siglas de su agonista N-Metil D-Aspartato), el receptor AMPA (por las siglas en inglés de su agonista el ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilo-4-isoxazolpropiónico) y el receptor a kainato (cuyo agonista es el ácido kaínico, KA); y metabotrópicos o receptores de 7 dominios transmembranales acoplados a proteínas G, denominados mGluR1 a 7.^64-68 La relevancia de los receptores inotrópicos a glutamato radica en la capacidad de generar cambios rápidos y directos en el potencial de membrana; al ser activados por glutamato, permiten el influjo de los cationes Na⁺ y Ca⁺⁺ [comúnmente: AMPA, Na⁺; NMDA, Na⁺ y Ca⁺⁺; KA, Na⁺ y Ca⁺⁺], lo cual promueve despolarización neuronal y la activación de señales dependientes de Ca⁺⁺. Quizás el receptor más ampliamente relacionado con los procesos de plasticidad neuronal es el receptor NMDA, cuya característica principal es ser un receptor dependiente de ligando y de voltaje (bloqueado en condiciones basales por el ión Mg⁺⁺) con mayor sensibilidad al glutamato que sus pares ionotrópicos. Por su parte, los receptores metabotrópicos ejercen sus efectos indirectamente, modulan la excitabilidad neuronal ya sea promoviendo efectos inhibitorios o excitatorios de forma lenta. Estos receptores se agrupan en 3 familias: 1) Grupo I, receptores acoplados a G_q (aumentan los niveles intracelulares de diacilglicerol e inositol trifosfato), incluye a mGlu1 y mGlu5; 2) Grupo II, receptores acoplados a Gi (disminuyen los niveles intracelulares de adenosintrifostafo cíclico), incluye a mGlu2 y mGlu3; 3) Grupo III, receptores acoplados a G_i (disminuyen los niveles intracelulares de adenosiltrifostafo cíclico), incluye a mGlu4, mGlu6, mGLu7 y mGlu8 (Figura 2).⁶⁹

Los receptores glutamatérgicos están presentes en las neuronas presinápticas y postsinápticas, así como en las células gliales, por lo que los efectos del glutamato están determinados por la localización y el subtipo de receptor presente, además de las interacciones con diversas proteínas de andamiaje y señalización en la postsinapsis.^70,71 Así, la activación de los receptores a glutamato participa en fenómenos de plasticidad sináptica, tales como la potenciación a largo plazo (comúnmente conocida como LTP, Long Term Potentiation ) y la depresión a largo plazo (LTD, Long Term Depression ).^70,71

Considerando lo anterior, no es de sorprenderse que el glutamato participe en la regulación de la liberación de la HC y sus efectos plásticos. Estos aspectos se revisan en los siguientes apartados enfatizando la interacción entre la HC y los receptores glutamatérgicos ionotrópicos.

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6. El sistema glutamatérgico regula la liberación de la hormona del crecimiento

El eje hipotálamo-hipófisis es una vía compleja de información cuya función principal es la regulación y equilibrio de los niveles de las hormonas hipofisarias en el organismo.⁷² La hipófisis secreta la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la hormona adrenocorticotrópica (ACTH), la prolactina (PRL), la hormona luteinizante (LH), la hormona folículo estimulante (FSH) y la HC. La secreción de estas hormonas es pulsátil y refleja el estímulo ejercido por un conjunto de factores liberadores hipotalámicos específicos.⁷² La secreción de la HC está controlada por señales centrales como GHRH y SS, y señales periféricas, como las hormonas gonadales.^72-74 La GHRH estimula la proliferación de las células somatótropas de la hipófisis y regula la capacidad de secreción de HC, a través de su receptor acoplado a proteínas G, y su efectividad está modulada por la secreción testicular.^72-74 La SS se sintetiza en neuronas localizadas en el hipotálamo anterior y en el área preóptica e inhibe la secreción de HC a través de sus propios receptores, al inhibir la síntesis y secreción hipotalámica de GHRH.⁷²

Como se mencionó anteriormente la HC es secretada por la adenohipófisis y ésta a su vez es regulada por el hipotálamo, el cual posee gran cantidad de neuronas glutamatérgicas.^75,76 Por ejemplo, el glutamato regula al núcleo paraventricular hipotalámico (PVN), una región crucial en el control de la regulación homeostática, la función pituitaria-adrenocortical, el tono cardiovascular, el equilibrio metabólico, el parto y la lactancia.⁷⁷ El PVN expresa el ARNm de las subunidades NR1, NR2A y NR2B del receptor NMDA, tanto en su región perinuclear como en la zona subparaventricular. Mientras que el ARNm de la subunidad GluA1-4 del receptor AMPA y la subunidad GluK1-5 del receptor KA se expresaron de manera heterogénea en el PVN y el entorno. Lo anterior sugiere la capacidad para la regulación multifacética de la función de PVN por glutamato.⁷⁷ La participación del glutamato en la regulación de la secreción hipofisaria se reforzó al comprobar que la administración intermitente de NMDA, aceleró el inicio de la pubertad en ratas hembra, al mejorar la liberación de la LH a través de la hormona liberadora de LH (LHRH).⁷⁸ Además, el 2-amino-5-fosfono-valerato (AP-5), un antagonista competitivo de los receptores NMDA, tuvo un efecto supresor sobre la secreción pulsátil de gonadotropina.⁷⁹ Estos datos implicaron un papel fisiológico del glutamato en la liberación episódica de LHRH, ejercida a través de una acción sobre los receptores NMDA.⁷⁹

Fue hace poco más de tres décadas que por primera vez se sugirió el control de la secreción de la HC por el glutamato.⁸⁰ Ratas adultas e infantes (21 días de edad) que recibieron L-glutamato monosódico (MSG, siglas en inglés para monosodium glutamate, 1 mg/Kg) presentaron trastornos conductuales, metabólicos y endocrinológicos, caracterizados por obesidad y retraso de crecimiento. Además, el MSG alteró la secreción rítmica de HC en ratas infantes.⁸⁰ Posteriormente, se demostró que el tratamiento de ratas neonatas con MSG (4 mg/g de peso corporal vía s.c. en los días 2, 4, 6, 8 y 10 de vida) destruyó las neuronas que secretan GHRH dentro del núcleo arqueado hipotalámico, disminuyendo así las concentraciones séricas de HC y del IGF-I, lo que produjo un retraso en el crecimiento de las ratas.⁸¹ La participación del sistema glutamatérgico en la secreción de la HC se fortaleció con la utilización de farmacología dirigida a sus receptores. Así, se identificó que los receptores NMDA, KA y AMPA están involucrados en el control de secreción HC.⁸² El uso de MK-801 (antagonista del receptor NMDA) en ratas hembras jóvenes redujo su tasa de crecimiento y los niveles del HC hipofisaria, además de los niveles plasmáticos de la GHRH, la HC y el FGF-I.⁸³ En concordancia con estos datos, la administración de NMDA (15 mg/kg s.c.) aumentó los niveles de HC en el plasma de las ratas.⁸⁴ Una reducción de la producción de SS, debido a la administración crónica de MK-801, dio como resultado una disminución de la liberación pulsátil de HC, con una consecuente disminución en la tasa de crecimiento.⁸⁴ La administración de NMDA (15 mg/kg i.p.) estimuló la secreción de HC en machos neonatos, prepúberes y adultos, efecto que fue bloqueado por MK-801. En machos adultos, la secreción pulsátil de HC fue suprimida después de la administración de MK-801 y AP-5, ambos antagonistas de los receptores NMDA.⁸⁵ El contenido de GHRH en el núcleo amigdalino medial y el ARNm de GHRH hipotalámico se redujo significativamente en ratas de 21 días de edad tratadas con MK-801.⁸⁶ Sin embargo, experimentos realizados in vitro no mostraron el mismo efecto. La aplicación de NMDA y MK-801 no modificó la liberación de HC de cultivos primarios de células de la hipófisis.⁸⁴ Por lo tanto, parece que las neuronas productoras de GHRH son el blanco probable del efecto liberador de HC generado por NMDA y que una reducción de la función hipotalámica de GHRH es la causa principal de la tasa de crecimiento deteriorada de las ratas tratadas con MK-801.⁸⁴ Dado que el MK-801 afecta la secreción de gonadotropina por una acción sobre la pituitaria, es probable que también sus efectos en la secreción de HC se deban a su acción indirecta sobre las neurohormonas reguladoras hipotalámicas, es decir, la SS, quien inhibe la síntesis y/o secreción de la HC y la GHRH.⁸³

Otro receptor glutamatérgico que también está implicado en la regulación de la liberación de HC hipofisaria es el AMPA. González y colaboradores mostraron que los receptores AMPA participan en la secreción de PRL y HC en ratas hembra prepúberes de 23 días de edad. En ese estudio, las ratas que se inyectaron con AMPA (2.5 o 5 mg/kg i.p.) mostraron un aumento en los niveles séricos de HC, mientras que el tratamiento con NBQX (1,2,3,4-tetrahidro-6-nitro-2,3-dioxo-benzo quinoxalina-7-sulfonamida; 0.25 o 0.50 mg/kg i.p.), un antagonista de estos receptores, los disminuyó.⁸² Sin embargo, cultivos de células hipofisarias de ratas que se incubaron en presencia de AMPA no mostraron cambios en la secreción de PRL, HC ni gonadotropina.⁸² Considerando la información previa, es poco probable la acción directa de los receptores AMPA en la glándula pituitaria, ya que no se observaron respuestas significativas in vitro. Sin embargo, se puede sugerir un sitio primario de acción hipotalámico (o supra-hipotalámico) para los efectos reportados de AMPA.⁸⁷ Considerando los hallazgos previos es posible que los mecanismos para la acción estimuladora de los receptores KA también pudieran implicar efectos hipotalámicos o a nivel hipofisario, como se ha descrito para los receptores NMDA.⁸⁴

La evidencia previa indica que AMPA y NMDA son secretagogos de la HC.⁸² ^,84,85 ^,88 Sin embargo, experimentos realizados en cultivos de células hipofisarias mostraron que AMPA y NMDA no afectan la secreción de HC ni de la gonadotropina,⁸² ^,84,85 ^,87 lo que indica que el efecto liberador de la HC debido a la activación de los receptores AMPA, NMDA y KA se promueve en un sitio primario de acción hipotalámico o supra-hipotalámico.⁸⁴ ^,87 Debe destacarse que existen limitados estudios referentes a este tema, pues como podrá notarse, la mayoría de los experimentos aquí citados datan de la década de los años 90´s. Lo anterior implica seguir investigando sobre los mecanismos que regulan la liberación de la HC para entender mejor sus efectos. Adicionalmente, mucho menos se conoce sobre el control de la producción y la liberación de la HC por neuronas en otras regiones cerebrales, tales como el hipocampo.

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7. La hormona del crecimiento modula a los receptores a glutamato

Tanto la HC como el sistema glutamatérgico participan en procesos de plasticidad cerebral. Por lo tanto, no es de extrañar que la HC y el sistema glutamatérgico, principalmente a través de los receptores a glutamato, colaboren en procesos de memoria y aprendizaje. La memoria y el aprendizaje se procesan en diversas regiones cerebrales, entre las que destaca el hipocampo. Esta estructura, relacionada con la memoria declarativa y el aprendizaje, posee neuronas glutamatérgicas que incluyen a las células piramidales de las regiones CA1, CA2 y CA3 (cuerno de Amón) y a las neuronas granulares del giro dentado (GD).⁸⁹ Se sabe que los receptores NMDA y AMPA son necesarios para la plasticidad sináptica y la formación de memoria.^89,90 Por otro lado, el hipocampo posee RHC,11,12,16,17 por lo que la función del hipocampo se ve influenciada por la presencia o deficiencia de HC. Lo anterior sugiere que la HC podría modular la transmisión glutamatérgica en el hipocampo⁶ ^,91-92 y promover la consolidación de la memoria.⁹³

La deficiencia de la HC se asociada con un retraso en el crecimiento, pero también con alteraciones cognitivas,⁶ que a menudo se solventan después de la administración exógena de HC.⁸⁹ ^,94 Resulta interesante el hallazgo de Ramis y colaboradores, quienes reportaron que la HC mejoró el aprendizaje a través de los receptores AMPA y NMDA. En ese estudio, el tratamiento agudo con HC (1 mg/kg, i.p., durante 1 h) mejoró el aprendizaje espacial de ratas jóvenes y maduras, así como de ratones adultos en el laberinto radial (una reducción del 46, 38 y 32 % en el tiempo de prueba y del 61, 48, 34% en el número de errores, respectivamente).⁹⁵ La memoria de trabajo es la capacidad de mantener activa la información y utilizarla para realizar operaciones cognitivas complejas, como el aprendizaje y el razonamiento.⁹⁶ En el mismo estudio por Ramis y colaboradores⁹⁵ se observó que los roedores tratados con HC y sometidos al modelo de reconocimiento de objeto nuevo, mejoraron su memoria de trabajo, pues aumentó el tiempo dedicado a explorar el nuevo objeto con respecto al objeto familiar. Estos efectos se bloquearon con el antagonista de los receptores NMDA, el MK801 (0.025 mg/kg i.p., aplicado 10 min antes de la administración de HC). Un efecto similar se observó cuando se administró el DNDQX (6,7-dinitroquinoxalina-2,3-diona) un antagonista competitivo de los receptores AMPA y KA (1mg/kg i.p. de DNDQ, inyectado 10 minutos antes de la administración de HC). Adicionalmente, estos autores identificaron que la administración de 20 mg/kg i.p. de SL 327 (un inhibidor selectivo para MEK 1/2, cinasas que forma parte de la vía de señalización de la HC) inyectado 30 min antes de la administración de la HC, evitó la mejora en la memoria producido por la HC en la prueba de laberinto radial y la de reconocimiento de objetos nuevos.⁹⁵ Lo anterior sugiere que la administración aguda de HC mejora la memoria de trabajo y espacial a través de los receptores glutamatérgicos NMDA y AMPA vía la señalización de MEK / ERK95, lo que promovería una transmisión sináptica excitatoria más eficaz en el hipocampo. En concordancia con estos hallazgos, Mahmoud y colaboradores reportaron que la HC mejoró la transmisión sináptica excitatoria mediada por los receptores NMDA y AMPA en el área CA1 del hipocampo de la rata. Este efecto fue gradual, pues requirió 60-70 min para alcanzar el valor máximo, lo que sugiere un posible sitio de acción postsináptico.⁹⁷ En ese mismo estudio, se observó que la HC provocó un aumento de los potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP, por sus siglas en inglés para Excitatory Postsynaptic Potential) y requirió la activación de JAK2, de PI3K (siglas en inglés de phosphoinositide 3-kinase), de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAP / MEK) y la síntesis de nuevas proteínas.⁹⁷ Estas cinasas son de relevancia, pues están implicadas en las cascada de señalización mediado por las HC al activar a su receptor.¹⁶ ^,49,50 Resulta importante destacar que la HC mejoró los potenciales postsinápticos excitatorios mediados por los receptores AMPA y NMDA en el hipocampo, sin alterar la transmisión sináptica inhibitoria mediada por el receptor GABAA.⁹⁸

Los estudios farmacológicos demostraron que los receptores ionotrópicos glutamatérgicos participan en la acción de la HC en los proceso de memoria. Sin embargo, el mecanismo preciso por el cual la HC los recluta no es del todo entendido. La HC podría actuar directa o indirectamente (es decir a través de IGF-1) en los receptores NMDA a través de la activación de JAK2, PI3K, Akt, MAPK y MEK,⁹⁷ ^,99,100 moléculas que están involucradas en la vía de señalización de JAK-STAT, activada por la HC.¹⁶ ^,49,50 La proporción de las subunidades que conforman a los receptores NMDA y AMPA puede alterarse por modificaciones postraduccionales como la fosforilación.⁹⁸ La fosforilación puede cambiar las propiedades de las subunidades del receptor, y estos cambios pueden contribuir a la mejora de LTP. Por ejemplo, se sabe que la proteína cinasa C (PKC) y la calmodulina cinasa II Ca2 (CaMKII) fosforilan las subunidades NR1, NR2B y NR2A del receptor NMDA y GluR1 del receptor AMPA.^101-103 Además, la activación de los receptores AMPA, NMDA y KA también aumentan la fosforilación de MAPK/ERK en el hipocampo,¹⁰⁴ que podría generar un cruce de información con la señalización mediada por la HC.

Otro aspecto interesante de la influencia de la HC sobre el receptor NMDA es la alteración que produce en el patrón de expresión de sus subunidades en el hipocampo de la rata. En un estudio realizado por Le Grevés y colaboradores, ratas macho adultas longevas (57-67 semanas de edad) y adultas jóvenes (11 semanas de vida) que recibieron un tratamiento con HC (1 mg / kg s.c., por 10 días) mostraron un aumento en la expresión hipocampal de ARNm de las subunidades NR2A y NR2B, respectivamente; adicionalmente las ratas adultas jóvenes presentaron un aumento en la expresión del ARNm del RHC. Las subunidades NR2A y NR2B se encuentran en terminales presinápticas del axón que forman sinapsis axoespinosas en el área CA1 del hipocampo.¹⁰⁵ Previamente se ha reportado que la regulación de NR2B y NR2A está involucrada en funciones cognitivas.¹⁰⁶ El aumento de la subunidad NR2B inducido por HC es coherente con el efecto de mejora de la memoria y transmisión sináptica por parte de la HC a través de los receptores NMDA.⁹⁵ ^,105 Además, también se sabe que la sobreexpresión de la subunidad NR2B en el prosencéfalo y el hipocampo de ratones transgénicos provocó una mejor activación del receptor NMDA, lo que coincide con una mejora en el aprendizaje y la memoria en esos ratones.^107,108 Finalmente, el aumento de la transcripción del gen para RHC visto en las ratas adultas jóvenes refleja la capacidad de la hormona de llegar al cerebro y estimular las células del hipocampo, estructura caracterizada por la prevalencia de células glutamatergicas.⁹¹

Por último, considerando toda la información descrita anteriormente, y a pesar que la mayoría de los estudios se han realizado en roedores, es posible proponer que la HC y el sistema glutamatérgico trabajen en conjunto para promover cambios plásticos cerebrales a través no solo del control de la producción y liberación de la HC, sino también a través de la modulación de los receptores ionotrópicos glutamatérgicos en estructuras como el hipocampo (Figura 3).

FFigura 3. Diagrama representativo de la relación funcional que puede existir entre la hormona de crcimiento (HC) y el sistema glutamatérgico en el cerebro. El glutamato estimula a sus receptores NMDA (RNMDA) y AMPA (RAMPA) en el nucleó paraventricular (PVN) del hipotálamo (1) y promueve que la adenohipófisis secrete la HC (2); la HC retorna al sisteman nervioso central (3) e interactúa con su receptor (RHC) en estructuras del sistema límbico como el hipocampo, región cerebral que también produce HC de forma local (4); en el hipocampo, la señalización que resulta de la interacción HC-RHC mejora la transmisión sináptica excitatoria mediada por los RNMDA y RAMPA, además de aumentar la expresión de la subunidad NR2B del RNMDA, lo que resulta en una mejora en su actividad (5); los RNMDA y RAMPA participan en procesos de plasticidad cerebral, incluyendo procesos cognitivos (6).

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8. Conclusión

La aportación de esta revisión es resaltar la relevancia de la HC en diferentes procesos de neuroplasticidad, incluyendo procesos cognitivos y de neuroprotección que implican al sistema glutamatérgico, principalmente a sus receptores ionotrópicos. No obstante este conocimiento, aún no se comprenden por completo los mecanismos moleculares y celulares implicados en tales efectos, por lo que resulta indispensable continuar investigando la compleja relación entre ambos sistemas cerebrales para identificar áreas de oportunidad para el uso de la HC como modulador de la plasticidad cerebral.

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9. Agradecimientos

Al CONACYT por la beca para estudios de posgrado otorgada a IZB con número de registro 309011.

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10. Conflicto de intereses

Los autores declaran que no existe ningún conflicto de interés relacionado con el artículo.

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Recibido: 05 de agosto, 2020

Aceptado: 11 de noviembre, 2020

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Correspondencia en: Dra. María-Leonor López-Meraz. FDirección: Centro de Investigaciones Cerebrales, Universidad Veracruzana. Médicos y Odontólogos s/n, Col. Unidad del Bosque, C.P. 91010, Xalapa, Veracruz, México. Teléfono: +52 (228) 8418900 Ext. 16305, E-mail: leonorlopez@uv.mx

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Interacción entre la hormona del crecimiento y el sistema glutamatérgico: Implicaciones para la plasticidad cerebral

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