¿Por
qué nuestro cuerpo nos exige dormir y darle descanso o
incluso despertar cuando hemos dormido suficiente?, ¿cómo
sabe el organismo de una mujer que es el momento de iniciar el
ciclo reproductivo?, ¿por qué nos cuesta tanto trabajo
adaptarnos al cambio de horario?... Los relojes biológicos
que llevamos dentro tienen las respuestas a éstas y otras
preguntas.
Es cierto que cuando el organismo humano está sano, funciona
con la precisión de un reloj. La comparación tiene
sentido si partimos de que al ser humano lo rigen varios relojes
biológicos que le exigen cumplir con diversas funciones
puntualmente.
En los últimos 30 años, algunos científicos,
incluidos varios mexicanos, se han dado a la tarea de investigar
al respecto y han reconocido que el hombre posee múltiples
relojes biológicos que marcan ciclos de distinta periodicidad.
Aunque los ritmos biológicos son conocidos desde hace 300
años, generalmente se les ha relacionado con eventos geológicos
como la noche y el día o el verano y el invierno, ligados
a la rotación de la Tierra. Sin embargo, para la fisiología,
la ocurrencia de eventos temporales dentro del organismo fue durante
años sólo una curiosidad, hasta que a principios
de los años setenta, un pequeño descubrimiento revolucionó
lo que hasta entonces se pensaba acerca del reloj de nuestro organismo.
En esta entrevista Mario Caba, investigador de la Universidad
Veracruzana y desde hace varios años estudioso de estos
ritmos biológicos, habla sobre los pormenores de una investigación
de frontera que ha llamado la atención de los reflectores
internacionales.
Caba obtuvo en 2004 un financiamiento de los Institutos Nacionales
de Salud (NIH), dependientes del gobierno de los Estados Unidos,
por más de 250 000 dólares para realizar en la Universidad
Veracruzana cinco años de investigación básica
enfocada a conocer más sobre la fisiología de los
llamados ritmos circádicos.
Los recursos fueron asignados después del análisis
riguroso de un panel de expertos de primer nivel, que decidió
apoyar, por primera vez, un proyecto de investigación en
neurociencias en México. A ese financiamiento se suman
los 27 000 dólares que el Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología (Conacyt) brindó a la UV para
apoyar su trabajo científico en esta área.
El apoyo de los dos organismos permitirá equipar en la
UV un laboratorio de biología molecular que ofrecerá
la oportunidad a estudiantes de participar en él, pero,
ante todo, favorecerá la consolidación de una nueva
línea de investigación enfocada al estudio de estos
ritmos en modelos animales como el conejo, un trabajo científico
de alto nivel que pocas instituciones del país han podido
desarrollar.
Por si fuera poco, este primer acercamiento con los Institutos
Nacionales de Salud dio pie a la Universidad Veracruzana para
iniciar una serie de negociaciones y firmar un convenio de colaboración
con ellos, lo que abrirá las puertas a futuras investigaciones
en nuestro país.
¿Cómo
define a los ritmos circádicos?
Los ritmos circádicos son variaciones periódicas
en la conducta y funciones del individuo que ocurren en un intervalo
aproximado de 24 horas. La palabra circádico viene del
latín circa, que significa cerca, y diem,
que significa día. Estos son sólo un aspecto de
los múltiples ritmos biológicos que existen en la
naturaleza y cuya periodicidad puede ser mayor o menor al ciclo
de 24 horas. Los ritmos circádicos son una respuesta adaptativa
de los organismos a las variaciones de luz-oscuridad que ocurren
diariamente. La evolución de la vida en nuestro planeta
desarrolló un reloj endógeno, interno, en los organismos
para organizar sus actividades con respecto a estas cambiantes
condiciones medioambientales.
¿Qué
son exactamente y por qué tienen relación con nuestra
naturaleza?
Cuando escuchamos la frase “ritmos circádicos”
generalmente nuestra primera reacción es que no tiene nada
que ver con nosotros: “debe ser algo relacionado con los
animales”, pensamos, como si nosotros mismos no fuésemos
también animales. De hecho, nuestro material genético
no sólo es similar en más del 95 por ciento al de
los chimpancés, sino que además compartimos una
historia genética con todos los seres vivos. Aunque a primera
vista esto parece un tanto exagerado, a partir de los avances
de la ingeniería genética se están realizando
descubrimientos que nos recuerdan que hay una similitud biológica
con seres como las moscas, los ratones, el moho del pan e, incluso,
con algunos protozoarios. Ellos, igual que nosotros, tienen ritmos
circádicos.
Un ejemplo con el moho del pan nos ilustra qué son los
ritmos circádicos. Cuando este moho (llamado científicamente
neurospora) se coloca en una caja de cultivo, se propaga a lo
largo de la caja y produce “frutos” llamados esporas
en las partes terminales de sus “ramas”, conocidas
también como micelio. Lo notable de esto es que las esporas
se producen aproximadamente cada 24 horas, esto es, tienen este
ritmo que se conoce como circádico, lo cual quiere decir
que se relaciona con una periodicidad de 24 horas, con un ciclo
de luz-oscuridad.
En nuestra especie, el ritmo circádico más notable
es el ciclo sueño-vigilia. Internamente nuestro organismo
está lleno de ciclos, mayores y menores a 24 horas: frecuencia
cardiaca, frecuencia respiratoria, variaciones diarias de cortisol
(responsable de la actividad biológica), variaciones mensuales
de hormonas reproductivas y muchos más. Nosotros por ejemplo
dormimos en la noche y trabajamos, jugamos o comemos durante el
día, pero otras especies han adoptado un patrón
contrario, pues están activos durante la noche y duermen
durante el día. En la naturaleza esto resulta ventajoso
para las especies, porque están despiertas cuando están
disponibles sus recursos alimenticios, es decir, otras especies
susceptibles de ser atrapadas.
Parece muy lógico pensar que es el sol el que gobierna
estos ritmos y nos obliga a comportarnos de esa manera cíclica;
sin embargo, algunos estudios, particularmente en ratones, nos
demuestran lo contrario. En realidad, todo está en nuestros
genes.
¿Quiere
decir que no importa si vemos o no la luz del sol para ser influidos
por ella?
Así es, de hecho numerosos experimentos han demostrado
que los ritmos circádicos se expresan sin necesidad de
luz medioambiental y ese es uno de los criterios que tiene que
cumplir un ritmo para ser considerado circádico.
¿Cómo
lo descubrieron?
Bueno, el estudio de estos ritmos recibió un gran impulso
a principios de los años setenta, cuando una pequeña
zona del cerebro, apenas descrita anatómicamente y completamente
desconocida en su funcionamiento, adquirió gran interés:
el núcleo supraquiasmático (NSQ).
¿Cómo lo descubrieron? Bueno, fue de una forma incidental.
Tratando de determinar si existía una vía entre
los ojos y una glándula que secreta la hormona llamada
melatonina, un científico norteamericano recurrió
a una técnica novedosa. Utilizando una fina aguja y una
jeringa inyectó aminoácidos en una parte del ojo
(humor vítreo) de ratas adultas. Posteriormente, cuando
analizó las ratas observó que los nervios de las
células que provenían del ojo tenían los
aminoácidos a lo largo de su proyección en el cerebro,
que va del ojo hasta una región de la corteza cerebral,
donde ocurre la integración final de la visión,
donde se forman las imágenes que “entran” por
el ojo.
Sin embargo, el científico norteamericano observó
que algunos de los aminoácidos dejaban su trayecto hacia
la ruta visual “clásica” y penetraban hacia
otra región en el cerebro, el núcleo supraquiasmático.
¿Para qué?, ¿qué tiene que ver esto
con la visión? Este descubrimiento inmediatamente sugirió
que esta zona podría estar vinculada, no a la percepción
visual, sino a la foto-recepción de cambios medioambientales
de la luz solar, que tiene relación con las variaciones
circádicas y estacionales en los organismos.
Actualmente se considera que el nsq es el principal reloj circádico
de los organismos, el reloj maestro interno que tiene una ventana
al mundo externo para monitorear la luz solar y coordinar el funcionamiento
de los organismos. Igual que los relojes mecánicos, es
independiente en su funcionamiento, esto es, no necesita la luz
para producir ritmos circádicos, la necesita sólo
para “ajustar su hora” a la variable intensidad de
la luz solar a través del día y la noche y de las
estaciones del año, es decir, para sincronizar el reloj
interno
con el externo.
¿Qué
relación tiene esta parte del cerebro con los genes?, porque
decía antes que los ritmos dependen de ellos.
A partir de hace unos cinco años se observa un número
creciente de publicaciones sobre genes reloj con un énfasis
inicial en el núcleo supraquiasmático; eso lo hemos
visto gracias a la disección molecular. Sin embargo, los
genes circádicos se han encontrado en prácticamente
todas las células de los organismos, pero no en todas
–parece– funcionan igual. Por eso el interés
de la mayoría de los investigadores se enfoca en el núcleo
supraquiasmático y en otra región del cuerpo, el
hígado, que sorprendentemente expresa ritmicidad circádica
similar a la del nsq en el cerebro.
Gracias a estudios de biología molecular que se iniciaron
con moscas, estamos en un momento crucial para el entendimiento
de los ritmos circádicos, tanto en la naturaleza como en
nuestra especie en particular, aunque las investigaciones apenas
empiezan.
Entiendo
que éstas han tenido un desarrollo importante en los últimos
años, ¿qué esperan lograr?, ¿adónde
quieren llegar?
Básicamente, al mejor conocimiento sobre el funcionamiento
de los engranes (genes circádicos) del o de los relojes
biológicos, porque puede ayudarnos a mejorar numerosos
desórdenes que nos afectan. Por ejemplo, las enormes perturbaciones
fisiológicas que ocurren como consecuencia de atravesar
varios husos horarios en pocas horas (lo que se conoce en inglés
como jet-lag); las que se producen como consecuencia
de trabajar de noche o las relacionadas con los trastornos psiquiátricos
estacionales. Ya se está utilizando terapias con base en
administraciones de melatonina o de exposición a la luz;
sin embargo, estamos frente a una nueva etapa: la manipulación
genética, donde se inicia la era genómica de los
relojes biológicos.
¿Cuáles
son los antecedentes en la investigación de ritmos circádicos?
Los ritmos circádicos son conocidos desde la antigüedad,
pero fue hasta el siglo XVIII cuando comenzaron a analizarlos
de manera sistemática. En 1729 el astrónomo parisiense
DeMarian descubrió que las hojas de una planta continuaban
abriéndose y cerrándose aun si se mantenían
en completa oscuridad. Poco después, Linneo (el padre del
sistema de nomenclatura biológica) realizó un curioso
reloj en el que a cada hora le correspondía la apertura
de una flor particular.
Los cimientos de la era moderna en la investigación de
los ritmos circádicos fueron establecidos por los doctores
Aschoff, Bünning y Pittendrigh, durante los dos primeros
tercios del siglo XX. Ellos establecieron una serie de principios
que aún están vigentes. Sin embargo, el estudio
de las bases anatómicas de dichos ritmos en mamíferos
se inició cuando los doctores Moore y Zucker postularon
en 1971 que el núcleo supraquiasmático era el asiento
del reloj biológico de los mamíferos.
En México, parece ser que los pioneros fueron los doctores
Hugo Aréchiga, que estudiaba invertebrados, y Raúl
Aguilar Roblero, quien junto con el investigador René Drucker,
un especialista en sueño, publicó el primer trabajo
sobre un transplante del reloj biológico de un individuo
a otro.
Y específicamente la investigación que realiza sobre
ritmos circádicos en la Universidad Veracruzana, ¿cómo
la inició y en quién se apoyó para hacerla?
Mi interés por estudiar ritmos circádicos se inició
cuando realizaba el doctorado bajo la dirección del doctor
Carlos Beyer, en Tlaxcala, hace aproximadamente 10 años.
Mi tesis de doctorado fue sobre neuroendocrinología reproductiva
del conejo y, al estudiar la biología de esta especie,
me enteré de su extraordinario ritmo circádico de
lactancia.
La técnica que utilicé para mi trabajo de tesis
(llamada inmunocitoquímica), la aprendí en el laboratorio
de la doctora norteamericana Rae Silver, en la Universidad de
Columbia, durante una estancia que realicé en Nueva York.
De hecho, ella es experta mundial en el campo de los ritmos circádicos
y fue mi codirectora de tesis doctoral.
En 1999 empecé a trabajar formalmente en este campo, después
de mi regreso de una estancia postdoctoral que realicé
en el Oregon National Primate Research Center, en Estados
Unidos. Mi primera aproximación fue estudiar cambios neurales
antes y después de la succión en los críos
del conejo, es decir, antes y después de que la madre los
amamanta. Este proyecto fue aprobado por el Conacyt en
2000-2003, y quiero comentar que fue a partir de este apoyo que
inicié esta línea de investigación.
Ahora, en el laboratorio hemos tenido asesoría de la doctora
Silver porque está muy interesada en los proyectos que
desarrollamos, y aunque ella utiliza roedores como sujetos de
estudio, reconoce el gran potencial que representa el estudiar
este modelo circádico en el conejo.
¿Por
qué prefirió trabajar con conejos en lugar de hacerlo
con ratas, que es el animal modelo para estos estudios?, ¿qué
hace a los conejos tan especiales?
Porque el fenómeno del cual hablamos es extraordinario.
La rata amamanta a sus críos constantemente; por lo tanto,
permanece siempre cerca de ellos, desplegando una intensa conducta
maternal. La conducta de la coneja representa un polo completamente
opuesto al de la rata. Durante el embarazo, la coneja elabora
cuidadosamente un nido: cava un agujero separado de la madriguera
comunal, acarrea paja y otros materiales para hacer el nido y
lo culmina arrancándose pelo de su vientre alrededor del
día del parto. Una vez que pare, abandona sus críos
y regresa después de 24 horas, aproximadamente, sólo
para amamantarlos. Esta visita dura de tres a cinco minutos y
en tan corto tiempo los críos ingieren hasta un 35 por
ciento de su peso corporal en leche. Para nosotros, el equivalente
sería consumir aproximadamente 20 kilogramos ¡en
una sola comida!
Desde luego, ella tiene un reloj biológico que la hace
regresar aproximadamente a la misma hora cada día, pero
los críos también tienen un reloj, ya que, a pesar
de que la mayor parte del tiempo duermen, “adivinan”
cuando va a llegar la madre y muestran mucha actividad alrededor
de dos horas antes.
El reloj de los críos no está influido por la luz,
ya que viven en oscuridad y tienen los párpados cerrados
hasta el día 10 de edad. Esto es, su ritmo es endógeno
y se postula que está controlado por el alimento, y no
por la luz. Esta característica es lo que despierta enorme
interés, ya que estamos frente a un modelo biológico
que puede ayudarnos a comprender la naturaleza de este “otro
reloj” que hasta el momento no se sabe dónde está.
Este es un sistema de sincronización circádica sumamente
extraordinario que no existe en otra especie de mamífero,
por eso decidí estudiarlo. Aquí si quiero aclarar
que no soy el único; hay otros grupos que están
trabajando en fisiología, conducta o ritmos circádicos
en conejos, tanto en México con en el extranjero, particularmente
en Alemania.
Descríbanos
en qué consiste la investigación, no sus objetivos,
sino qué es exactamente lo que hacen en el laboratorio
con los animales.
Cuando la hembra está embarazada le proporcionamos material
para que construya su nido, específicamente es una caja
de madera y paja. Todos los días se inspecciona el nido
para detectar la presencia de crías. Una vez que esto ocurre,
se separan del nido y se colocan en una caja de plexiglás
transparente, con material del nido (paja y pelo de la madre)
y se mantienen con una lámpara de luz roja para que conserven
su temperatura. Todos los días, a las 10 de la mañana,
se colocan con su madre para que les permita succionar y se regresan
inmediatamente después al nido. Dependiendo de nuestro
protocolo particular, les extraemos sangre para medir concentración
de determinada hormona o se prefunden para estudiar determinada
proteína o péptido en el cerebro.
¿Y
cuáles han sido los avances en la investigación?
Bueno, hasta ahora hemos podido determinar cambios en algunas
regiones del cerebro, concretamente del hipotálamo, en
relación con el momento de la succión. El hipotálamo
es una especie de cerebro dentro del cerebro, específicamente
se considera un centro visceral del sistema nervioso autónomo.
Está involucrado con una amplia variedad de conductas como
la ingestión de agua y alimento. Por esta razón
fue el primer sitio en el que enfocamos la atención y,
efectivamente, encontramos claras diferencias en la expresión
de una proteína llamada Fos, que se usa en neurociencias
como un marcador de actividad neuronal. Este dato fue sumamente
interesante, ya que nos abrió las puertas de futuros planteamientos
experimentales, aunque debo decir que la investigación
apenas comienza.
¿Avanzará
más rápido con el financiamiento que recibió
de los Institutos de Salud de los Estados Unidos?
Claro, incluso pensamos hacer un aporte fundamental acerca del
desarrollo ontogenético de los ritmos circádicos
en esta especie y proporcionar conocimiento nuevo acerca del oscilador
por alimento y del oscilador controlado por la luz. Creo que realizaremos
un aporte significativo en la literatura sobre dichos temas. Por
otro lado, se formará un grupo importante de recursos humanos
tanto de licenciatura como de posgrado que esperemos continúe
y amplíe esta línea de investigación, incluso
en humanos. Además, a través de este proyecto, se
aportará una cantidad de equipo muy importante a la UV.
¿Qué
elementos fueron determinantes para que una dependencia norteamericana
le haya otorgado un financiamiento como éste para la investigación
en México?
Los requisitos fueron muchos y de diversa índole, pero
creo que mi formación académica previa, la producción
científica, el hecho de haber realizado una estancia posdoctoral
en Estados Unidos bajo un proyecto financiado por el NIH y, en
general, haber estado activo en investigación en los últimos
años fueron determinantes. Y aunque estos fueron sólo
requisitos previos, lo más importante fue la propuesta
experimental. La búsqueda del oscilador por alimento es
muy intensa en varios laboratorios en el mundo y creo que mi proyecto
de estudiar este fenómeno en el modelo conejo fue novedoso
y coherente.
¿Existen en México otros laboratorios que
estén haciendo investigaciones similares?
Claro, en la Facultad de Medicina de la UNAM, la doctora Carolina
Escobar está trabajando en un modelo similar sobre el misterioso
oscilador por alimento en ratas adultas. Con ella tenemos interacción
y en 2005 vamos a iniciar experimentos en colaboración,
aprovechando metodologías que ella ha utilizado en su modelo
con ratas, para aplicarlas a nuestro modelo y viceversa. Creo
que va a ser una etapa muy importante de beneficios para ambos
laboratorios, de la que esperamos tener cada vez más frutos
científicos.
